Fullmetal Alchemist: Brotherhood spielt im Land Amestris, das vom Militär regiert wird. Die Brüder Edward und Alphonse Elric versuchen verbotene menschliche Transmutation, um ihre verstorbene Mutter Trisha wiederzubeleben. Das Experiment scheitert katastrophal: Al verliert seinen Körper vollständig und Ed sein linkes Bein. In seiner Verzweiflung opfert Ed seinen rechten Arm, um Al's Seele an einen Anzug aus Rüstung zu binden. Sie erhalten von Winry und Pinako Automail-Prothesen und verbrennen entschlossen ihr Haus. Die Brüder reisen in die Hauptstadt und werden Staatliche Alchemisten, wobei Ed den Spitznamen Fullmetal Alchemist erhält. Unter Oberst Roy Mustangs Leitung suchen sie nach dem Stein der Weisen, der den Äquivalenten Tausch umgehen kann. Sie entdecken, dass die Steine aus menschlichem Leben hergestellt werden und dass die Homunculi Produkte von Vaters Experimenten sind. Vater, ein Wesen, das Gott ablehnt, plant, einen landesweiten Transmutationskreis zu erschaffen, um am Alkahest die Kraft der menschlichen Bevölkerung Amestris' zu absorbieren. Die Serie gipfelt in einer Schlacht in Central City, in der Vater sein Ziel verwehrt wird, der Dwarf in the Flask getötet wird und König Bradley als Wrath entlarvt wird. Ed nutzt das Tor der Wahrheit, um seine Fähigkeit zur Alchemie aufzugeben, im Austausch dafür, Al's Körper zurückzubekommen. Die Brüder kehren nach Resembool zurück, und Ed besucht Winry, als die Serie endet.